Новое исследование, проведенное медицинской школой Вашингтонского университета в Сент-Луисе, определило потенциальный способ облегчения боли, который не вызывает зависимости и не активирует путь, вызывающий галлюцинации. Исследование опубликовано сегодня, 3 мая, в журнале Nature.
Стратегии лечения боли, не вызывающие опасных побочных эффектов, таких как эйфория и зависимость, труднодостижимы. В течение десятилетий ученые пытались разработать лекарства, которые избирательно активируют один тип опиоидных рецепторов для лечения боли, но не активируют другой тип опиоидных рецепторов, связанный с зависимостью. К сожалению, эти соединения могут вызывать другой нежелательный эффект: галлюцинации.
Обезболивающие препараты, такие как морфин и оксикодон, а также незаконные уличные наркотики, такие как героин и фентанил, активируют так называемые мю-опиоидные рецепторы на нервных клетках. Эти рецепторы облегчают боль, но также вызывают эйфорию – ощущение кайфа, и это чувство способствует возникновению зависимости. Альтернативная стратегия заключается в нацеливании на другой опиоидный рецептор, называемый каппа-опиоидным рецептором. Ученые, пытающиеся создать лекарства, воздействующие только на каппа-рецепторы, обнаружили, что они также эффективно облегчают боль, но могут быть связаны с другими побочными эффектами, такими как галлюцинации.
Исследователи из Центра клинической фармакологии Медицинской школы Вашингтонского университета и Университета медицинских наук и фармации, также в Сент-Луисе, определили потенциальные механизмы, лежащие в основе таких галлюцинаций, с целью разработки обезболивающих без этого побочного эффекта. Используя электронные микроскопы, они определили, как природное соединение, родственное растению шалфей, избирательно связывается только с каппа-рецептором, но затем вызывает галлюцинации.
«С 2002 года ученые пытались выяснить, как эта небольшая молекула вызывает галлюцинации через каппа-рецепторы», сказал главный исследователь, доктор философии, доцент кафедры анестезиологии Тао Че. «Мы определили, как он связывается с рецептором и активирует потенциальные галлюциногенные пути, но мы также обнаружили, что другие участки связывания на каппа-рецепторе не приводят к галлюцинациям».
Разработка новых лекарств, нацеленных на эти другие места связывания каппа-рецепторов, может облегчить боль без проблем с привыканием, связанных с более старыми опиоидами, или без галлюцинаций, связанных с существующими лекарствами, которые избирательно воздействуют на каппа-опиоидные рецепторы.
По словам доцента Че, нацеливание на каппа-рецептор для блокирования боли без галлюцинаций было бы важным шагом вперед, потому что опиоидные препараты, взаимодействующие с мю-опиоидным рецептором, привели к нынешней опиоидной эпидемии, в результате которой в 2021 году в США от передозировки погибло более 100 тыс. человек.
«Опиоиды, особенно синтетические, такие как фентанил, стали причиной слишком большого числа смертей от передозировки», сказал доктор Че. «Нет никаких сомнений, что нам нужны более безопасные обезболивающие препараты».
Команда доцента Че, возглавляемая первым автором Цзяньмином Ханом, доктором философии, постдокторским научным сотрудником в лаборатории Че, обнаружила, что класс сигнальных белков, называемых G-белками, заставляет каппа-опиоидный рецептор активировать несколько различных путей.
«Есть семь G-белков, связанных с каппа-рецептором, и, хотя они очень похожи друг на друга, различия между белками могут помочь объяснить, почему некоторые соединения могут вызывать побочные эффекты, такие как галлюцинации», сказал доктор Хан. «Узнав, как каждый из белков связывается с каппа-рецептором, мы надеемся найти способы активировать этот рецептор, не вызывая галлюцинаций».
Функция G-белков до сих пор была в значительной степени неясна, особенно белка, который активирует путь, ведущий к галлюцинациям.
«Все эти белки похожи друг на друга, но определенные подтипы белков, которые связываются с каппа-рецептором, определяют, какие пути будут активированы», сказал доцент Че. «Мы обнаружили, что галлюциногенные препараты могут предпочтительно активировать один конкретный G-белок, но не другие, родственные G-белки, что позволяет предположить: положительные эффекты, такие как облегчение боли, могут быть отделены от побочных эффектов, таких как галлюцинации. Таким образом, мы ожидаем, что будет возможно найти терапевтические средства, которые активируют каппа-рецепторы, чтобы снять боль, не активируя при этом специфический путь, вызывающий галлюцинации».
