Наша иммунная система сильнее всего реагирует на штаммы вирусов, с которыми мы сталкивались раньше всего. Ученые называют это первородным антигенным грехом (OAS) – первое столкновение организма с вирусом, таким как грипп или ковид, является «первородным грехом», который навсегда смещает его иммунный ответ против новых штаммов. Согласно теории OAS, независимо от того, сколько вакцин против гриппа или бустеров ковида мы получим, наши тела будут упрямо настаивать на выработке антител против ушедшего штамма вируса.
Новое исследование дает, возможно, наиболее точное на сегодня предоставление, когда ОАС возникает, а когда нет, и разъясняет, как это туманное явление работает в лаборатории. Выводы, опубликованные в журнале Nature, могут иметь далеко идущие последствия для разработки вакцин против гриппа и ковида.
«Наша цель состояла в том, чтобы понять основные принципы, лежащие в основе OAS, чтобы исследователи, создающие эти вакцины, могли помнить о потенциальных последствиях», говорит Габриэль Д. Виктора из университета Рокфеллера. «С помощью новой техники мы излагаем основы того, как следует рассматривать OAS с экспериментальной точки зрения, и отвечаем на вопрос, который, по нашему мнению, является ключевым для разработки вакцины».
ОАС впервые был описан в 50-х годах Томасом Фрэнсисом-младшим, легендарным вирусологом, выделившим первый человеческий штамм гриппа в США.
«Фрэнсис понял, что можно определить возраст человека, взглянув на его антитела против гриппа», говорит Виктора. «Самые сильные антитела у людей обычно были к штаммам, циркулирующим в молодости».
«Любите вы это или ненавидите, но этот термин прижился и стал одним из основных в разговорах о вакцинации против вирусов».
Если бы OAS была строго верной, программе вакцинации было бы трудно преодолеть сопротивление организма изменениям. При воздействии нового штамма гриппа через сезонные вакцины организм просто повторно использует свою первоначальную когорту В-клеток и подавляет образование новых. «Согласно идее OAS, ваше тело не сможет вырабатывать новые иммунные реакции на эволюционирующие варианты вируса, потому что оно будет зависимо от первого штамма, с которым вы столкнулись», говорит Виктора.
Однако, несмотря на полвека эпидемиологических данных об этом разочаровывающем явлении, точную степень САС оказалось трудно измерить в лабораторных условиях. «Было непросто получить хорошие экспериментальные данные по OAS», говорит Виктора. «Предыдущие эксперименты дали противоречивые результаты – иногда исследователи это видят, а иногда нет».
Пытаясь лучше понять OAS и его влияние на сезонные вакцины и повторные прививки, Виктора и его коллеги разработали метод молекулярного картирования судеб, который позволил команде четко отличить старые антитела от новых в сыворотке. Затем они подвергали мышей одной иммунизации за другой, отслеживая прогресс каждого последнего антитела.
Результаты экспериментально подтвердили, что, когда антиген оставался прежним, мыши «зависали» от первых В-клеток, которые они производили, и что эти В-клетки препятствовали образованию новых В-клеток для ответа на новые угрозы.
«По нашим оценкам, мыши произвели бы в 55 раз больше новых антител, если бы их старые антитела не подавляли образование новых», говорит Виктора.
Может показаться, что выводы говорят о бесполезности сезонных прививок и бустеров. О том, что организм обречен производить В-клетки, адаптированные к первому контакту с ковидом или гриппом, игнорируя и даже подавляя прививки против новых штаммов.
Но есть одна особенность, уточнил Виктора. Если бустерная инъекция содержит антиген, существенно отличающийся от исходного антигена, OAS отступает на второй план. Действительно, Виктора и его коллеги продемонстрировали на мышах, инфицированных различными штаммами вируса гриппа и SARS-CoV-2, что, как только два антигена отличаются даже на несколько аминокислот, этот 55-кратный дефицит снижается до управляемого трехкратного.
«Эта работа дает общее представление о том, как В-клетки реагируют на ряд бустерных вакцин, и подчеркивает изобретательность и приспособляемость иммунной системы», говорит первый автор исследования, аспирант лаборатории Викторы Ариен Шиперс. «При бустинге с вариантным антигеном мы начинаем видеть новые, специфичные для варианта антитела, которые позволяют подорвать OAS».
Хотя выводы касаются только мышей, Виктора подозревает, что они могут быть универсальными. Если эта тенденция существует и у людей, выводы группы будут означать, что бустерная иммунизация против нового штамма SARS-CoV-2 принесет наибольшие плоды, если новый штамм достаточно отличается от того, на который распространялась предыдущая вакцина.
«Возможно, стоит подождать с обновлением вакцин до тех пор, пока вирус не станет достаточно дивергентным. Это было бы самое подходящее время для разработки бустерной вакцины», предполагают исследователи.
