Ученые модифицировали действующее вещество мощного лекарства от рака в новую, «замаскированную» форму, которая активируется только при контакте с опухолью. Это устранило побочные эффекты, из-за которых в 90-е были остановлены ранние клинические исследования препарата.
Многочисленные методы лечения рака атакуют здоровые клетки одновременно с опухолевыми и приводят к широкому спектру побочных эффектов. Притцкеровская школа молекулярной инженерии (PME) при Чикагском университете разработала стратегию предотвращения такого вреда от одного лекарства. Ученые модифицировали интерлейкин-12 в новую, «замаскированную» форму, которая активируется только при контакте с опухолью. Исследование молекулы, также известной как IL-12, было опубликовано в журнале Nature Biomedical Engineering.
«Наше исследование показывает, что эта замаскированная версия IL-12 намного безопаснее для организма, но обладает такой же противоопухолевой эффективностью, как и оригинал», сказал Аслан Мансуров, научный сотрудник с докторской степенью и первый автор новой статьи. Он выполнял инженерные работы по Ил-12 с Джеффри Хаббеллом, профессором тканевой инженерии Юджина Белла, который вместе с профессором Мелоди Шварц возглавляет исследовательскую тему PME по иммуноинженерии.
Исследователи обнаружили, что IL-12 сильно активирует лимфоциты, представляющие собой иммунные клетки, способные убивать опухолевые клетки. Однако ранние клинические исследования ИЛ-12 были остановлены в 1990-х годах из-за выраженных у пациентов тяжелых токсических побочных эффектов. Та же иммунная активация, которая вызвала серию событий, убивших раковые клетки, также вызвала сильное воспаление во всем теле. Изучение ИЛ-12 было прекращено, по крайней мере, в его натуральной форме.
Однако доктор Мансуров и профессора Хаббелл, Шварц и другие придумали план возрождения потенциала Ил-12. Что, если бы лекарство могло проходить через организм, не вызывая срабатывания иммунной системы? Они создали «замаскированную» молекулу с колпачком, покрывающим область IL-12, которая обычно связывается с иммунными клетками. Только ассоциированные с опухолью протеазы, набор молекулярных ножниц, расположенных близко к опухолям, чтобы помочь им в разрушении хорошей ткани вокруг них, могут отрезать колпачок. IL-12 становится активным и затем способен активировать иммунный ответ против опухоли, когда протеазы удаляют колпачок.
«Замаскированный IL-12 практически неактивен везде в организме, кроме места опухоли, где эти протеазы могут отщеплять маску», пояснил доктор Мансуров.
Исследователи провели серию экспериментов, показавших, что замаскированная молекула не вызывает воспаления, приписываемого немодифицированному ИЛ-12. Проверив действие сконструированного IL-12 на рак толстой кишки, ученые обнаружили, что препарат приводит к полному уничтожению раковых клеток. В моделях рака молочной железы, изученных в лаборатории, замаскированный IL-12 оказался даже более эффективным, чем антитело против PD1 – иммунная терапия, обычно используемая у людей.
Для дальнейшего изучения потенциальной полезности нового препарата для лечения людей доктор Мансуров и его коллеги обратились к биоптатам меланомы и рака молочной железы. Команда хотела убедиться, что рак человека содержит достаточно высокие уровни протеаз, связанных с опухолью, чтобы разоблачить IL-12. Действительно, когда сконструированный IL-12 подвергался воздействию образцов биопсии, его молекулярная маска сбрасывалась, высвобождая всю свою иммунную силу.
«В течение десятилетий ученые надеялись, что ИЛ-12 когда-нибудь сможет стать жизнеспособным терапевтическим средством в борьбе с раком, и теперь мы показали, что это возможно», сказал доктор Мансуров. «Мы хотели бы перевести эту молекулу в клинику и сейчас ведем переговоры с рядом потенциальных партнеров, чтобы это произошло».
Хотя потребуется некоторое время, чтобы донести эту новую разработку до пациентов, новое лечение явно не за горами.
«Наша цель в Притцкеровской школе молекулярной инженерии – предоставить решения некоторых из самых больших проблем человечества. Иммуноинженерия использует междисциплинарный подход к исследованиям, что позволяет нам разрабатывать новые методы борьбы с болезнями», сказал профессор Хаббелл. «Это очень многообещающая разработка для тех, кто борется с раком».
